Nusantara, abad ke-16, Wiro Sableng (Vino G Bastian), seorang pemuda, murid dari pendekar misterius bernama Sinto Gendeng (Ruth Marini), mendapat titah dari gurunya untuk meringkus Mahesa Birawa (Yayan Ruhian), mantan murid Sinto Gendeng yang berkhianat. Dalam perjalanannya mencari Mahesa Birawa, Wiro terlibat dalam suatu petualangan seru bersama dua sahabat barunya Anggini (Sherina Munaf) dan Bujang Gila Tapak Sakti (Fariz Alfarazi). Pada akhirnya Wiro bukan hanya menguak rencana keji Mahesa Birawa, tetapi juga menemukan esensi sejati seorang pendekar.